4、传染源不同。
口蹄疫病毒只引起偶蹄类(两半蹄子)动物牛、羊、猪、鹿、骆驼等发生口蹄疫，成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫，才有可能使人患病。
手足口病的传染源是患者和肠道携带病毒的人，属于人类疾病。
5、传播途径不同。
口蹄疫是通过接触病畜口腔、蹄冠部的溃疡烂斑，经皮肤粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒传染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是极为散在发生的。
手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播。因此，可出现不同规模的流行。
6、发病人群不同。
人患口蹄疫决定于与病畜的接触，发病人群的年龄广泛，但由于易感性很低，发病机会很少。儿童和老年人一旦患病症状较重。
手足口病和口蹄疫的区别
手足口病主要是幼儿传染病，3岁以下患儿占绝大多数不清，很少超过5岁以上者。1983年天津市流行手足口病，3岁以下儿童发病率为32.85‰，3~6岁为14.23‰，7~14岁为1.27‰，15岁以上0.05‰。常在托幼机构出现流行。
7、诊断依据不同。