食管癌的确切病因不明。据专家研究发现，环境和某些致癌物质是重要的致病因素。
1. 酒精和烟草的作用
酒精是食管肿瘤的诸多致病因素中十分重要的一个因素，食管发生的危险性与每日酒精、烟草消费的量呈正比，而嗜烟又嗜酒者的发病危险性比单纯嗜烟或嗜酒者的危险性高出数十倍。
2. 亚硝胺类化合物和真菌毒素
现已知有近30种亚硝胺能诱发动物肿瘤。腌制和发霉食物均含有亚硝胺类化合物和真菌毒素。在高发区的粮食和饮水中，硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺含量显著增高，且和当地食管肿瘤和食管上皮重度增生的患病率呈正相关，这些物质在胃内易合成致物质亚硝胺。
3. 营养不良和微量元素缺乏
摄入动物蛋白不足和维生素A、B2、E、C缺乏，微量元素钼、锌、镁、锰、钴、铁等缺少，以及新鲜水果和蔬菜缺乏者易患食管癌。
4.食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用
食管癌高发地区的居民有进食很烫的饮食、饮烈酒、吃大量胡椒、咀嚼槟榔或烟丝的习惯，这些食管粘膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮细胞增生。
5.遗传因素
食管的发病常表现家庭性聚集现象。在我国山西、山东、河南等省的调查发现，由阳性家族史者约占1/4—1/2。其中父系最高，母系次之。
研究发现某些疾病是食管癌发生的前状态：
1） 食管粘膜过短；
2） 慢性食管炎；
3） 食管的腐蚀性病变；
4） 巨食管症；
5） 耳鼻喉史；
6） 食管憩室癌变；
7） Plummer Vision综合征，由缺铁性贫血引起。